こんにちは。管理栄養士のてんぱぱぱです。
今回は糖尿病の経口薬についての学術トピックスをご紹介します。
少し専門的かもしれませんが、栄養士は知っていた方がいい糖尿病の薬についての内容になりますのでぜひ読んでみて下さい。
経口糖尿病薬の基本
まず経口糖尿病薬の学術トピックスを紹介する前に、経口糖尿病薬の基礎について簡単に説明します。
糖尿病治療の3本柱は、食事療法・運動療法・薬物療法です。
まずは食事療法と運動療法で血糖コントロールを図っていきますが、一定期間（通常2～3か月程度）実施しても、血糖コントロールが不十分な場合に薬物療法の開始を考えていきます。
薬物療法には、経口血糖降下薬と注射血糖降下薬があります。
経口血糖降下薬は「飲み薬」、注射血糖降下薬は「インスリン等」です。
薬物療法は、患者さんの糖尿病の病態に合わせて薬剤の選択をしていきます。
糖尿病の病態は次の通りです。
＜糖尿病の病態＞
糖尿病の方は、このような病態が複雑に絡み合っており、その程度も様々です。
このような病態について把握し、患者一人ひとりの特長に合わせて薬剤の選択をしていくわけです。
それでは、糖尿病経口血糖降下薬の種類について説明していきます。
糖尿病経口血糖降下薬は、大きく3つの機序に分類されます。
①インスリン抵抗性改善系
②インスリン分泌促進系
③糖吸収・排泄調節系
です。
それではそれぞれの機序に分類される薬剤を確認していきましょう。
＜①インスリン抵抗性改善系＞
| 種類 | 主な作用 |
| ビグアナイド薬 | 肝臓での糖新生（グルコースをつくる働き）の抑制 |
| チアゾリジン薬 | 骨格筋・肝臓でのインスリン感受性の改善 |
＜②インスリン分泌促進系＞
| 種類 | 主な作用 |
| スルホニル尿素薬（ＳＵ薬） | インスリン分泌の促進 |
| 速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬） | より速やかなインスリン分泌の促進・食後高血糖の改善 |
| ＤＰＰ-4阻害薬 | 血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制 （血糖が高い時だけ働く） |
＜③糖吸収・排泄調節系＞
| 種類 | 主な作用 |
| α-グルコシダーゼ阻害薬（α-ＧＩ薬） | 炭水化物の吸収遅延・食後高血糖の改善 |
| ＳＧＬＴ2阻害薬 | 腎での再吸収阻害による尿中ブドウ糖排泄促進 |
学術トピックス
それでは以上の基礎知識を踏まえて、経口糖尿病薬の学術トピックスをご紹介していきましょう。
メトホルミン（ビグアナイド薬の一種）の添付文書改定
腎機能障害患者に関するメトホルミンの禁忌が、これまでの中等度以上ではなく、重度の腎機能障害であるeGFR30未満となった。
これは軽度から中等度の腎機能障害でも、メトホルミン投与による薬物濃度は概ね治療範囲内に留まり、乳酸濃度が大幅に上昇しないことや、乳酸アシドーシスの発現頻度は製剤により違いがないことが示されたからである。
（医薬品、医療機器等安全情報Ｎｏ.365 2019年8月）
このようにメトホルミンの適応は拡大されつつあるが、やはり脱水、造影剤使用時、アルコール多飲などには十分留意すべきである。
メトホルミンとＤＰＰ-4阻害薬の相乗効果
メトホルミンの活性型ＧＬＰ-1分泌を高める作用と、ＤＰＰ-4阻害薬のＧＬＰ-1分解抑制の作用で相乗効果となり得る。
さらにメトホルミンは膵β細胞上のインクレチン受容体発現を増加させて、ＤＰＰ-4阻害薬の効果を高めている。
（Maida A et al,Diabetologia54:339-49,2011）
さらにデンマークの4万人の2型糖尿病患者を対象とした後ろ向き研究では、メトホルミンとＤＰＰ-4阻害薬の併用が、他のＳＵ薬やインスリンとの併用と比較して、総死亡率や心血管死亡率が最も低率であることも示した。
（Mogensen et al,Diabetes Obes Metab 16:1001-8,2014）
元々糖毒性があると効果が減弱するＤＰＰ-4阻害薬は、メトホルミンで糖毒性を解除してから上乗せすると効果維持が期待できる。
共に低血糖も起こさず、体重増加もなく質の良い血糖コントロールが望めるベストパートナーといえる。
（Rajan,AJPEM,302:714-23,2012）
(Fujisawa et al,JDI 5(5):548-53,2014)
CREDENCE試験～ＳＧＬＴ2阻害薬の腎保護作用～
EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI 58で示されたＳＧＬＴ2阻害薬の腎症進展抑制は比較的腎機能の保たれた症例が多い中での結果であった。
しかし、2019年4月に発表されたCREDENCE試験は、30≦eGFR＜90でアルブミン尿が300～5000mg/gCr以上の症例が対象のカナグリフロジンの研究であった。
この結果、主要評価項目の「末期腎不全、Ｃｒ倍化、腎心血管死」が30％抑制された。
これで中等度以上の腎機能低下に対するＳＧＬＴ阻害薬の有効性が認められた。
但しeGFR＜30の有効性は証明されておらず、また腎機能低下と共にＳＧＬＴ2阻害薬の血糖降下作用は減弱していく。
（Perkovic et NEJM,380(24);2295-2306.2019)
DPP-4阻害薬とＳＧＬＴ2阻害薬の併用
そこで上記の如く血糖降下作用が減弱したところを、ＤＰＰ-4阻害薬で補完し、ＳＧＬＴ２阻害薬には腎保護作用を期待して、両者を併用することも一つの考えである。
また、ＤＰＰ-4阻害薬は肥満症例で効果が減弱することより、体重を減らしてくれるＳＧＬＴ2阻害薬との併用は、ＤＰＰ-4阻害薬の効果を高めてくれると言える。
（Lamers,Diabetes 60:1917-25,2011)
(Aso,糖尿病56(10):737-40,2013）
高齢者におけるＳＵ薬使用の注意点
ＳＵ薬は適応を慎重に検討し、使用する場合でもできるだけ少量にとどめる。
そして注意深い観察（とくに腎機能低下に注意）のもと、適宜減量、中止を行う。
とくにグリベンクラミドは高齢者では使用を控える。
グリメピリドも同様に重症低血糖を起こしやすいが、グリクラジドは比較的少ない。
（高齢者糖尿病診療ガイドライン2017.南江堂2017,引用改変）
ＪＤＳの重症低血糖調査委員会の報告（糖尿病60（12）,826-42.2017）によると、重症低血糖を起こした2型糖尿病患者で、ＳＵ薬使用群では、平均年齢81歳、平均ＨｂＡ1ｃ6.4％であった。
つまり後期高齢者で、ＳＵ薬を使用してＨｂＡ1ｃ＜7.0％であることが重症低血糖を起こす重大な要因の一つであると考えられ、今後も上記のように慎重に投与すべきである。
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